La costruzione dei quattro bastioni, collocati a ciascun angolo dell'antico basamento del Mausoleo di Adriano, venne avviata dal Papa Niccolò V tra il 1447 ed il 1455 per adeguare l'aspetto difensivo del Castello all'introduzione delle armi da fuoco. Gli architetti al servizio del papa riuscirono tuttavia ad ultimare solo tre delle quattro strutture previste. Proprio questo angolo della cinta muraria rimase sguarnito.
Il bastione San Matteo fu edificato ex-novo un cinquantennio più tardi, secondo un progetto condotto a termine nel 1495 dal mastro fiorentino Santo di Giovanni per conto di Alessandro VI Borgia. Negli anni del suo pontificato, Pio IV Medici (1559-1565) elevò quindi il coronamento borgiano del bastione all'altezza della marcia ronda, modificando il posizionamento delle bocche da fuoco. Si deve allo stesso papa la cinta pentagonale delle mura esterne, opera di Francesco Laparelli.
Nel 1625 Urbano VIII Barberini (1622-1644) promosse un ulteriore potenziamento della struttura del bastione, occultando in questo modo le precedenti fasi architettoniche.