La realizzazione del soffitto e del fregio della Sala di Perseo avvenne tra l'agosto del 1545 e il maggio del 1546, in contemporanea con i lavori intrapresi nelle attigue sale di Amore e Psiche e Paolina, oltre che nella Sala Regia in Vaticano. E' quindi probabile che le storie di Perseo, progettate da Perino come testimoniano i numerosi disegni preparatori, siano state portate a compimento da collaboratori. Ciò non toglie che il ciclo ad affresco sia di altissima qualità pittorica, come testimonia la scena conclusiva, comprendente tre episodi distinti. Sulla sinistra, Perseo è chino, le sue armi deposte: è tornato dall'impresa che lo ha visto sconfiggere il mostro marino che minacciava Andromeda, episodio rievocato in secondo piano alle sue spalle. Dalla testa recisa di Medusa, dal sangue che ne sgorga, fanciulle danzanti nelle acque del mare vedono nascere miracolosamente il corallo. A destra, in lontananza, lo svolgersi del banchetto nuziale tra Perseo ed Andromeda in un'architettura aperta, dietro alla quale si scorge una città immersa in un'atmosfera irreale. Per questa composizione è noto un disegno preparatorio unanimemente ascritto a Perino, conservato al Museo Condé di Chantilly, di cui esiste una copia a Roma, presso il Gabinetto Nazionale delle Stampe (N.124971).
Colpisce il dinamismo quasi cinetico che fonde in uno stesso spazio differenti sequenze della storia. La fedeltà al disegno dell'opera finita dimostra che l'autonomia dell'esecutore (Domenico Zaga o, più probabilmente, Prospero Fontana, come suggeriscono alcune affinità con gli affreschi al pianterreno di Villa Giulia) fu molto limitata rispetto alla fase progettuale, garantendo così una sostanziale omogeneità con il resto del fregio. Gli episodi rappresentati nella scena, culminanti nel felice banchetto nuziale, auspicano il ritorno all'ordine e all'armonia dopo il trauma della Riforma.